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イグザレルト®発売へ(ワーファリンの類薬)

投稿者: みやみや    投稿日:12/02/06 00:22
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2012年1月18日にバイエル薬品(株)が選択的直接作用型第xa因子阻害剤(抗凝固剤)リバーロキサバン(イグザレルト(R)錠10mg、15mg)の製造販売承認を取得しました
以下リバーロキサバン(イグザレルト(R)の審査報告書のレジメを作りました
http://www.info.pmda.go.jp/shinyaku/P201200011/630004000_22400AMX00041_A100_1.pdf
効能・効果  非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制
用法・用量 通常、成人にはリバーロキサバンとして15mgを1日1回食後に経口投与する。なお、腎障害のある患者に対しては、腎機能の程度に応じて10mg 1日1回に減量する(1~2ページ)

リバーロキサバン(イグザレルト(R))は待機的股関節全置換術施行患者又は待機的膝関節全置換術施行における患者静脈血栓塞栓症イベントの抑制の効能効果で2008年にカナダで承認され、2011年9月欧州27カ国含む113国または地域で承認される。
深部静脈血栓症の治療並びに深部静脈血栓症及び肺塞栓症の予防の効能効果は2011年6月にウクライナで承認され、米国を含む数か国で承認申請されている。本適応症も2011年6月にウクライナで承認され、米国を含む数か国で承認申請されている

ちなみに内科疾患患者における静脈血栓塞栓症の発症抑制、急性冠症候群患者における心血管イベントの抑制、下肢整形外科大手術施行患者における静脈血栓塞栓症の発症抑制に関する臨床試験は進められており、現在第3相のようです。。製薬協の開発中の新薬のバイエルの項目よりhttp://www.jpma.or.jp/medicine/shinyaku/development/com0540.html

まずワーファリンとの比較についてまとめます。
機構はリバーロキサバン(イグザレルト(R))はワルファリンに劣らない有効性、安全性が期待できると、ただ中和剤と適切な指標がないことについては言及。バイエル薬品側は本薬はワルファリンに比べて作用発現、効果消失は速やかである。管理は複雑ではない。《本剤の単回投与でFエックスaが44%~70%阻害され、Ptは1.57倍~2.52倍に延長(47ページ)(ワーファリンの作用発現、消失は2~3日薬理学的に説明できる》 
バイエル薬品側は本薬はワルファリンに比べて薬物や食べ物の相互作用が少ない。それにともない頻回のモニタリングせずとも固定用量にすることが利点であると位置づけました。
それに対し機構は反論はしなかったです。(77ページ)
本剤は腎排泄をするから、中等度から高度の腎機能障害の患者においては血中濃度が上がる
ことと高度の腎機能障害の患者の本薬投与時データは日本人のものはない(52ページ)ことは欠点に入ります。

次にダビガトラン(プラザキサ(R))との比較についてです。
優位性 まず言えることは1日2回のダビガトラン(プラザキサ(R)に対しでリバーロキサバン(イグザレルト(R))は1日1回の服用でいい。またダビガトラン(プラザキサ(R)みたいに一包化
不可ではなく可能(インタビューフォームの管理的事項に関する項目を比較)
透析患者を含む高度の腎障害(クレアチニンクリアランス30mL/min未満)のある患者はダビガトラン(プラザキサ(R)は禁忌であるけれど、リバーロキサバン(イグザレルト(R))は15~29mL/minの患者には使用はできる(ただし日本人のデータは無い)
P-糖蛋白阻害剤と併用により血中濃度があがらない。ダビガトランはから3日間はベラパミル塩酸塩服用の2時間以上前に本剤を服用させること。お互いかち合うときがあることが多いか
らきをつけなければいけない
(ベラパミル服用一時間後にダビガトランを単回投与したときのダビガトランはAUCが243%になった、ベラパミル2時間前投与にダビガトランは単回投与したときのダビガトランのAUCは118%になり、その後ベラパミル服用一時間後にダビガトランを単回投与したときのダビガトランはAUCは139%になった (ダビガトラン審査報告書)アミオダロンも気をつけなければいけない。
ダビガトラン150mgとアミオダロン600mgを併用した海外の臨床試験ではダビガトラン158%、
アミオダロンは112%も上昇した。

劣性 リバーロキサバン(イグザレルト(R))はたぶんダビガトラン(プラザキサ(R)より効果は薄そうな可能性があるところです。バイエル薬品側はワルファリンを対照でダビガトラン(150mgが優位性を出した カッコないは補足)臨床試験などがデザインの相違があるので適切ではないと言及をさけました。(77ページ)。CYP3A4阻害をするのが欠点。HIVプロテアーゼ阻害薬、フルコナゾール(ジフルカン(R)などを除くアゾール系抗真菌剤)はAUCで2倍超える暴露量について安全性を担保できる資料が本剤にはないという理由で禁忌。ただしイトコナゾールはダビガトラン(プラザキサ(R)も禁忌。クラリスマイシン、エリスロマイシン、リトナビル(ノービア(R9、フルコナゾールは本剤をAUC、Cmaxとも上昇、りファンピシンはAUC、Cmaxとも下降。(45ページ、46ページ)
中等度以上の肝障害(Child-Pugh分類B又はCに相当)のある患者[出血の危険性が増大するおそれがある.Child-Pugh分類Bの患者はAUC2.27倍になった(53、54ページ)
妊婦又は妊娠している可能性のある女性が禁忌(32ページ)ただし米国では両方ともクラスC。


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