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アジルバ(R)発売へ(スーパーARB!? ブロプレス後継品)

投稿者: みやみや    投稿日:12/02/11 13:31
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仕事で使ったレジメ転用

2012年01月18日高血圧症治療剤アジルサルタン(アジルバ(R))武田薬品工業(株)が取得しました。
効能・効果] 高血圧症
[用法・用量] 通常、成人にはアジルサルタンとして 20 mg を 1 日 1 回経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減するが、1 日最大投与量は 40 mg とする。(3ページ)

外国における使用状況
海外においては、本薬のバイオアベイラビリティ(以下、「BA」)の向上を目的とした本薬のプロ
ドラッグ体(アジルサルタン メドキソミル一カリウム塩)が開発され、米国では2011年2月に承認され、本薬のプロドラッグ体を40又は80 mg含有する錠剤が市販されている。(3ページ)
”、2011年12月20日(米国時間)日本で商業的な理由から発売中止したクロルタリドンとの合剤の販売許可を米国食品医薬品局(FDA)から取得しました”
http://www.takeda.co.jp/press/article_48371.html
欧州では2011年12月09日に欧州委員会よアジルサルタン メドキソミル一カリウム塩の販売許可を取得しました。http://www.takeda.co.jp/press/article_48030.html

カンデサルタン(ブロプレス(R))との比較が本薬を理解していただくためのポイントになります。

国内第3相検証試験(TAK-536/CCT-005 試験)、
本薬の有効性及び安全性について、C.C.(カンデサルタン(ブロプレス(R)))を対照に検討する目的で、1度・2度本態性高血圧症( 注1度高血圧. 140~159. または. 90~99. 2度高血圧. 160~179. または. 100~109.)患者を対象とした無作為化二重盲検並行群間比較試験が国内 33 施設で実施された(計画被験者数:無作為化例数として各群 315 例、計 630 例、なお、本被験者数は C.C.群に対する本薬群の「統計学的有意性」(後述)を検証する上で必要な例数に脱落例等の発生を見込んで設定された)。4 週間の対照観察期(-4 週時点~0 週時点)にプラセボが投与された後、16 週間の治療期のうち、本薬群は、開始後 8 週間(0 週時点~8 週時点)は本薬 20 mg、その後の 8 週間(8 週時点~16 週時点)は本薬 40 mg、C.C.群は、開始後 8 週間は C.C. 8 mg、その後の 8 週間は C.C. 12 mgがそれぞれ 1 日 1 回経口投与された

結果 本薬からC.C.(カンデサルタン(ブロプレス(R)))のSBP(収縮期血圧)の差は-4.4
    本薬からC.C.(カンデサルタン(ブロプレス(R)))のDBP(拡張期血圧の差は-2.6
  
 本薬にはC.C.(カンデサルタン(ブロプレス(R))に対する優越性はないが、統計的な有意差があることがわかった。(54ページから55ページ)

治療期 14 週時自由行動下血圧測定(以下、「ABPM」)のによる治療期 14 週時SBP(収縮期血圧)DBP(拡張期血圧のの24時間の平均値の差は以下のとおりです
C.C.(カンデサルタン(ブロプレス(R))8mgから12mg)本薬 20~40 mg
    本薬からC.C.(カンデサルタン(ブロプレス(R)))のSBP(収縮期血圧)の差はは-3.7
    本薬からC.C.(カンデサルタン(ブロプレス(R)))のDBP(拡張期血圧の差はは-2.1

   本薬はC.Cより24時間の血圧を下げる傾向にあることはわかります。

有害事象発現割合は、本薬群 58.1%(182/313 例)、C.C(カンデサルタン(ブロプレス(R))).群 52.4%(162/309で若干本薬のほうが多かった。(54ページ)

機構の臨床的位置づけ
C.C.も含めた既存の ARB 間の有効性、安全性の相違は明確ではなく、本薬の臨床試験で対照とした C.C.以外の既存の ARB と比較した場合の、本薬の降圧効果及びその持続6性、並びに安全性については現時点では明確ではない。C.C.の通常用量(8 mg)から最大用量(12 mg)の血圧変化に対し統計学的に有意に低下したこと、及び ABPM を用いた検討の結果、本薬 20~40 mgは C.C. 8~12 mg を上回る 24 時間持続した降圧効果が示されたことから、本薬は少なくとも C.C.を上回る降圧効果が期待されるものと考える。(62ページ)

補足 本薬のヒト
AT1 受容体からの解離が遅いことは、本薬の血中濃度が有効血中濃度より低下した状態でも、ヒト AT1受容体に対する持続的な拮抗作用が期待できることを示唆している。メーカー側は主張している。機構側からは明確に反論はされていない。(13ページ)

化学構造の側鎖部分にカルボキシル基があるので降圧作用や脳, 心臓, 腎臓などへの臓器保護作用と大きく関係するインバースアゴニストは存在するような気がしますが化学構造の側鎖部分にカルボキシル基とヒドロキシル基が存在するオルメサルタンには負ける気がします。
http://www.city.kagoshima.med.or.jp/kasiihp/busyo/yakuzaibu/kusurihitokuchi/pdf/H19-10.pdf

以下の論文には降圧の強さはロサルタン(ニューロタン)< カンデサルタン(ブロプレス(R))≒バルサルタン(ディオバン(R))<テルミサルタン(ミカルディス(R)<オルメサルタン(オルメテック(R)それと化学構造がのっているのでご覧ください。
www.jc-angiology.org/journal/pdf/2006/655.pdf

Effects of the angiotensin receptor blocker azilsartan medoxomil versus olmesartan and valsartan on ambulatory and clinic blood pressure in patients with stages 1 and 2 hypertensionより(日本のアジルサルタンと違い、あちらではバイオアベイラビリティを高めたアジルサルタンのプロドラックを使用しているので微妙に違うかもしれない可能性があることをご留意してください。http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21282560より

Azilsartan medoxomil at 40 mg was noninferior to 40 mg of olmesartan (difference: -1.4 mm Hg [95% CI: -3.3 to 0.5]))アジルサルタン(日本名アジルバ(R))40mgは若干強い傾向はありそう見えますがオルメサルタン(オルメテック(R))40mg)に対して非劣性の降下を示したみたいです。

Azilsartan medoxomil at 80 mg had superior efficacy to both valsartan at 320 mg and olmesartan at 40 mg: placebo-adjusted 24-hour systolic BP was lowered (-14.3 mm Hg) more than 320 mg of valsartan (-10.0 mm Hg; P<0.001) and 40 mg of olmesartan (-11.7 mm Hg; P=0.009)アジルサルタンの比較の中で320 mg of valsartan (-10.0 mm Hg; P<0.001) and 40 mg of olmesartan (-11.7 mm Hg; P=0.009)というデータがあったのですが、収縮期血圧における降下度の24時間平均降下度がバルサルタン(ディオバン(R))の日本最大用量(160mg)の2倍がオルメサルタン(オルメテック(R))の日本の最大用量40mgと比べて降圧度が低い傾向(統計的に有意差があるかはわかりませんが)、となっているのは笑えました。
日本オリジンのARBは強い傾向にあるんですかね。

”降圧度に関してはスーパーという表現はさすがに言いすぎだと思いますが、アジルバ(R)の真価はモーニングサージにどれだけ対応できるかにかかってくるような気がします。”

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